Homonnai Drugeth György 1615-ben alapított jezsuita kollégiumot Homonnán. Fia, Drugeth János 1640-ben költöztette a homonnai intézményt Ungvárra. A rendház a XVII. század végén, a kuruc háborúk alatt súlyos károkat szenvedett, a jezsuiták többször elhagyták Ungvárt, a kollégium 1718-ban nyílt meg ismét.
Az első templomról nem rendelkezünk információval . A második jelenleg is létező templom építése 1732-ben kezdődött, és 1740-re be is fejeződött. A templom szentélyes nyújtott, egyenes záródású, két oldalán sekrestyékkel, felettük oratóriumokkal. A hajót és a szentélyt dongaboltozat fedi, a hajó hosszanti oldalán három-három oldalkápolna nyílik.
A munkácsi görögkatolikus püspökséget, amely az egri püspökség joghatósága alá volt rendelve, Mária Terézia 1771-ben tudta önálló egyházmegyeként megalapítani . Ezután született a döntés, hogy a püspöki székhelyet telepítsék Ungvárra. A jezsuita rendházat alakították püspöki palotává, a templomot székesegyházzá, a várat a szeminárium kapta, 1775-76-ban.
A jezsuita templom belsejét átalakították a bizánci rítus igényei szerint, titulusa – Szent Kereszt – változatlan maradt. A szentélybe körüljárható baldachinos oltárt, a diadalívbe rokokó faragványokkal díszített ikonosztázt építettek, amelynek alsó sora négy alapképből és három kapuból áll, fölötte az ünnepek, apostolok és próféták sora következik, az egészet a Kálvária jelenete koronázza.
A királyi kapu fölött három ereklyetartó vitrin található, a középsőben Kereszt-ereklyével. A szentély kifestését Andreas Tritina eperjesi művész kezdte 1777-ben, halála után a munkát valószínűleg Sebastian Hirschlinger fejezte be 1782-ben.
A püspöki trónt Franz Feck kassai faragó készítette. Keretét püspöki jelvények díszítik, baldachinjának párkányán Bacsinszky András püspök címerét is láthatjuk.
A szószék szokatlan formájú, nincs kosara, pódiumszerű részen áll a fölolvasó. A szószék és a püspöki trón háttámláján lévő festmények (Szent Pál apostol, Krisztus főpap) 1789-ből származnak.
Három oltár főképe barokk, az északi oldal középső kápolnájába a Keresztrefeszítés, a bejárattól számított első északi oldalkápolnában Szent András, és a déli oldal első oltárán Keresztelő Szent János látható.
Az átalakítások nagy része 1780-ban elkészült, a fölszentelése október 15-én történt. A barokk átalakítás után a külső jelenlegi, eklektikus formája 1876-77-ben alakult ki.
A szovjet rendszerben az egyház üldöztetéseket szenvedett, Romzsa Tódor püspököt 1947. november 1-jén a kórházban megmérgezték.
A székesegyházat csak 1991-ben vehette ismét birtokába a görögkatolikus közösség. A 2001-ben boldoggá avatott Romzsa Tódor püspök ereklyéit a Szent Kereszt oltárban helyezték el. Ikonjs és a főbejárat fölötti Deészisz csoport mozaikjai Puskás László görögkatolikus pap, művész munkái.